Para pacientes com doença inflamatória intestinal, os antibióticos podem ser uma espada de dois gumes. Os medicamentos de amplo espectro frequentemente prescritos para suraduras podem matar micróbios úteis juntamente com os nocivos, às vezes piorando os sintomas ao longo do tempo. Ao lutar contra a inflamação intestinal, você nem sempre quer levar uma marreta para uma luta de facas.
Pesquisadores do Laboratório de Ciência da Computação e Inteligência Synthetic do MIT (CSAIL) e Universidade McMaster têm identificou um novo composto Isso adota uma abordagem mais direcionada. A molécula, chamada enterololina, suprime um grupo de bactérias ligadas aos surtos da doença de Crohn, deixando o restante do microbioma amplamente intacto. Usando um modelo generativo de IA, a equipe mapeou como o composto funciona, um processo que geralmente leva anos, mas foi acelerado aqui por apenas meses.
“Esta descoberta fala de um desafio central no desenvolvimento de antibióticos”, diz Jon Stokes, autor sênior de um Novo artigo sobre o trabalhoProfessor Assistente de Bioquímica e Ciências Biomédicas em McMaster, e afiliada de pesquisa na Clínica Abdul Latif Jameel do MIT para aprendizado de máquina em saúde. “O problema não está encontrando moléculas que matam bactérias em um prato-conseguimos fazer isso há muito tempo. Um grande obstáculo é descobrir o que essas moléculas realmente fazem dentro de bactérias. Sem esse entendimento detalhado, você não pode desenvolver esses antibióticos em estágio inicial em terapias seguras e eficazes para os pacientes”.
A enterololina é um passo em direção a antibióticos de precisão: tratamentos projetados para nocautear apenas as bactérias causando problemas. Em modelos de ratos de inflamação do tipo Crohn, o medicamento se concentrou Escherichia coliuma bactéria que habita intestino que pode piorar os brinquedos, deixando a maioria dos outros residentes microbianos intocados. Os ratos que receberam enterololina se recuperaram mais rapidamente e mantiveram um microbioma mais saudável do que os tratados com vancomicina, um antibiótico comum.
A fixação do mecanismo de ação de um medicamento, o alvo molecular que se liga dentro de células bacterianas, normalmente requer anos de experimentos minuciosos. O laboratório de Stokes descobriu a enterololina usando uma abordagem de triagem de alto rendimento, mas determinar que seu alvo teria sido o gargalo. Aqui, a equipe se voltou para Diffdockum modelo de IA generativo desenvolvido na CSAIL pelo aluno de doutorado do MIT, Gabriele Corso, e pela professora do MIT Regina Barzilay.
O Diffdock foi projetado para prever como pequenas moléculas se encaixam nos bolsos de ligação das proteínas, um problema notoriamente difícil na biologia estrutural. Os algoritmos tradicionais de encaixe pesquisam possíveis orientações usando regras de pontuação, geralmente produzindo resultados barulhentos. Em vez disso, o Diffdock enquadra o encaixe como um problema de raciocínio probabilístico: um modelo de difusão refina iterativamente as suposições até que converge no modo de ligação mais provável.
“Em apenas alguns minutos, o modelo previu que a enterololina se liga a um complexo de proteínas chamado LOLCDE, essencial para o transporte de lipoproteínas em certas bactérias”, diz Barzilay, que também lidera a clínica Jameel. “Esse foi um chumbo muito concreto – que poderia orientar os experimentos, em vez de substituí -los.”
O grupo de Stokes colocou essa previsão à prova. Usando previsões de diffock como um GPS experimental, eles primeiro evoluíram mutantes resistentes a enterololina de E. coli No laboratório, que revelou que as mudanças no DNA do mutante mapearam para LOLCDE, precisamente onde o Difdock previu a enterololina para se ligar. Eles também realizaram o sequenciamento de RNA para ver quais genes bacterianos ligaram ou desligados quando expostos ao medicamento, bem como usaram o CRISPR para derrubar seletivamente a expressão do alvo esperado. Todos esses experimentos de laboratório revelaram interrupções em vias ligadas ao transporte de lipoproteínas, exatamente o que o Diffdock havia previsto.
“Quando você vê o modelo computacional e os dados de labireto úmido apontando para o mesmo mecanismo, é quando você começa a acreditar que descobriu algo”, diz Stokes.
Para Barzilay, o projeto destaca uma mudança na maneira como a IA é usada nas ciências da vida. “Muitos usos de IA na descoberta de medicamentos foram sobre a busca de espaço químico, identificando novas moléculas que podem estar ativas”, diz ela. “O que estamos mostrando aqui é que a IA também pode fornecer explicações mecanicistas, que são críticas para mover uma molécula através do pipeline de desenvolvimento”.
Essa distinção é importante porque os estudos de mecanismo de ação são frequentemente um passo importante no desenvolvimento de medicamentos. As abordagens tradicionais podem levar de 18 meses a dois anos ou mais e custar milhões de dólares. Nesse caso, a equipe do MIT -McMaster reduziu a linha do tempo para cerca de seis meses, por uma fração do custo.
A enterololina ainda está nos estágios iniciais do desenvolvimento, mas a tradução já está em andamento. A Stokes’s Spinout Firm, Stoked Bio, licenciou o composto e está otimizando suas propriedades para potencial uso humano. O trabalho inicial também está explorando derivados da molécula contra outros patógenos resistentes, como Klebsiella pneumoniae. Se tudo correr bem, os ensaios clínicos podem começar nos próximos anos.
Os pesquisadores também vêem implicações mais amplas. Os antibióticos de espectro estreito são procurados há muito tempo como uma maneira de tratar infecções sem danos colaterais ao microbioma, mas foram difíceis de descobrir e validar. Ferramentas de IA como o Diffdock podem tornar esse processo mais prático, permitindo rapidamente uma nova geração de antimicrobianos direcionados.
Para pacientes com Crohn e outras condições inflamatórias intestinais, a perspectiva de um medicamento que reduz os sintomas sem desestabilizar o microbioma pode significar uma melhoria significativa na qualidade de vida. E no quadro geral, os antibióticos de precisão podem ajudar a combater a crescente ameaça de resistência antimicrobiana.
“O que me excita não é apenas esse composto, mas a idéia de que podemos começar a pensar no mecanismo de elucidação da ação como algo que podemos fazer mais rapidamente, com a combinação certa de IA, intuição humana e experimentos de laboratório”, diz Stokes. “Isso tem o potencial de mudar a maneira como abordamos a descoberta de medicamentos para muitas doenças, não apenas de Crohn.”
“Um dos maiores desafios para a nossa saúde é o aumento de bactérias resistentes a antimicrobianos que evitam até nossos melhores antibióticos”, acrescenta Yves Brun, professor da Universidade de Montreal e a ilustre emérito da Universidade de Indiana Bloomington, que não estava envolvido no jornal. “A IA está se tornando uma ferramenta importante em nossa luta contra essas bactérias. Este estudo usa uma combinação poderosa e elegante de métodos de IA para determinar o mecanismo de ação de um novo candidato a antibióticos, um passo importante em seu potencial desenvolvimento como terapêutica”.
Corso, Barzilay e Stokes escreveram o jornal com os pesquisadores de McMaster Denise B. Catacutan, Vian Tran, Jeremie Alexander, Yeganeh Yousefi, Megan Tu, Stewart McLellan e Dominique Tertigas e os professores Jakob Magolan, Michael Sutette, Eric Brown e Brian Mowombes. Sua pesquisa foi apoiada, em parte, pela Weston Household Basis; o Centro de David Braley para descoberta de antibióticos; os Institutos Canadenses de Pesquisa em Saúde; o Conselho de Pesquisa em Ciências Naturais e Engenharia do Canadá; M. e M. Heersink; Institutos Canadenses de Pesquisa em Saúde; Prêmio de Bolsa de Pós -Graduação de Ontário; a clínica Jameel; e a agência de redução de ameaças de defesa dos EUA descoberta de contramedidas médicas contra o programa de ameaças novas e emergentes.
Os pesquisadores publicaram dados de sequenciamento em repositórios públicos e divulgaram o código Diffdock-L abertamente no Github.