Nova estrutura liga a estrutura das nanopartículas lipídicas à resposta imune

Uma nova estrutura preenche uma lacuna na compreensão da terapêutica do RNA, ligando a estrutura das nanopartículas lipídicas à resposta imune. Pode ajudar cientistas e engenheiros a expandir o uso de medicamentos de RNA além das vacinas para outras aplicações terapêuticas.

Décadas de trabalho renderam lipídico estruturas de nanopartículas que entregam RNA a locais específicos do corpo. Esta investigação elementary é uma das razões pelas quais as vacinas de mRNA para a COVID-19 puderam ser desenvolvidas tão rapidamente durante a pandemia.

No entanto, com a tónica principal no mecanismo de execução, tem sido dada menos atenção à resposta imunológica aos veículos de entrega. Os cientistas não sabem como as diferentes estruturas de nanopartículas lipídicas interagem com o sistema imunológico. Kathryn Whitehead e seu laboratório na Carnegie Mellon College estão trabalhando para preencher as informações que faltam.

O estabelecimento de relações entre a química lipídica e a resposta imune é necessário para expandir o uso de nanopartículas lipídicas além das vacinas de RNA.

As células do corpo possuem receptores que detectam patógenos e desencadeiam respostas imunológicas. Como diferentes proteínas identificam diferentes tipos de moléculas, o corpo é capaz de ajustar a sua resposta. Existem receptores de proteínas que identificam o RNA, uma marca registrada da infecção viral. Outros receptores de proteínas ligam-se a lipídios, o que pode indicar infecção bacteriana.

Para criar nanopartículas que entregam RNA, Whitehead, professor de engenharia química e engenharia biomédicautiliza lipídios sintéticos. Eles são compostos de carbonos e aminas, que contêm nitrogênio.

Em pesquisa recentemente publicado em Engenharia Biomédica da NaturezaWhitehead e Namit Chaudhary vinculam a resposta imunológica causada pelas nanopartículas lipídicas à sua química lipídica. Eles descobriram que algumas estruturas lipídicas, com base na química do nitrogênio, ligam-se muito fortemente aos receptores, e outras ligam-se fracamente. As fortes interações desencadeiam o receptor e, em última análise, a resposta imunológica.

Com base nessas descobertas, Whitehead e Chaudhary criaram um modelo computacional para prever quais estruturas de nanopartículas lipídicas causariam respostas imunológicas. Eles verificaram suas previsões experimentalmente.

Whitehead e Chaudhary também levantaram a hipótese de que seus lipídios sintéticos estavam interagindo com lipídios presentes na membrana celular. Eles descobriram que as nanopartículas lipídicas que inibiam a resposta imune impediam a formação de domínios lipídicos na superfície da membrana celular.

Eles interferiram nas vias de sinalização, incluindo aquelas que de outra forma sinalizariam uma resposta imunológica. As nanopartículas lipídicas que causaram uma resposta imune interagiram com o membrana celular sem interromper sua função de sinalização.

A abordagem multifacetada do Whitehead Lab usa ferramentas computacionais e ferramentas experimentais. Eles podem rastrear milhares de moléculas no computador para identificar aquelas que terão a resposta desejada. “De dezenas de milhares, podemos canalizá-lo para um grupo gerenciável que podemos sintetizar em laboratório e testar experimentalmente. Você não pode fazer tantos experimentos, mas pode fazer tantas simulações”, diz Chaudhary.

Chaudhary começou a desenvolver as ferramentas computacionais durante a pandemia de COVID-19, quando as instalações do laboratório foram fechadas. Seus dados experimentais não faziam sentido, então ele recorreu ao que ainda podia acessar: computadores. O confinamento forçou-o a fazer perguntas diferentes e Chaudhary diz que isso mudou o rumo da sua investigação.

“É um lembrete de que diversas origens se unem para contar uma história”, diz ele. “O trabalho computacional está enraizado na termodinâmica, e isso é engenharia química, enquanto o resto do trabalho é engenharia biomédica e imunologia”. Quando o laboratório foi reaberto, Chaudhary conseguiu verificar experimentalmente o que tinha visto computacionalmente.

As descobertas ajudarão os engenheiros a adaptar as respostas imunológicas ao projetar nanopartículas para entrega de medicamentos. A estrutura de Whitehead e Chaudhary pode identificar lipídios de forma rápida e barata.

“Para as vacinas, podemos querer algo que seja mais imunogénico, para que a vacina responda melhor. Mas se estivermos a administrar algo ao cérebro ou ao fígado, por exemplo, podemos não querer evocar respostas imunitárias substanciais que possam causar toxicidade.” explica Chaudhary.

Ele vê potencial para que a estrutura se torne parte da árvore de decisão para o desenvolvimento de terapêuticas no futuro.