A artrite reumatóide (AR) é uma doença auto -imune sistêmica crônica caracterizada principalmente por sinovite erosiva e lesões simétricas de múltiplasjuras (1). Se deixado não tratado ou gerenciado inadequadamente, pode levar a deformidades articulares e até comprometimento funcional. Além disso, a AR pode envolver órgãos extra-articulares, como olhos, coração e pulmões, impactando severamente a qualidade de vida dos pacientes (2). Nas últimas três décadas, foram feitos avanços significativos para entender a fisiopatologia da AR (3), (4). A inflamação sinovial crônica e persistente na AR é atribuída ao vazamento contínuo e à infiltração de células imunes inatas e adaptativas dos vasos sanguíneos nas articulações. Essas células perturbam a tolerância imunológica e produzem grandes quantidades de citocinas pró -inflamatórias (5), (6). Nossa análise anterior identifica dois mecanismos terapêuticos críticos que prometem tratamento de AR: (1) regulando células relacionadas à doença, incluindo macrófagos, células B, células T reguladoras e células sinoviais; e (2) eliminar fatores patogênicos extracelulares, como citocinas, ácidos nucleicos livres de células e neovascularização (7). No entanto, alcançar esses dois objetivos continua sendo um grande desafio.
Os macrófagos desempenham papéis cruciais nas respostas fisiopatológicas da AR (8). Os macrófagos pró -inflamatórios M1 produzem uma série de citocinas que exacerbam a inflamação (9), enquanto os fibroblastos ativam os macrófagos para se diferenciar em osteoclastos, expressando o ativador do receptor do ligante do fator nuclear κB (RANKL), levando a o tiro com os bônus de erosão (10). Portanto, a inibição da proliferação de macrófagos M1 é considerada uma estratégia terapêutica important para aliviar os sintomas da AR (11). O metotrexato (MTX) tornou-se o padrão-ouro para o tratamento da AR devido à sua proliferação anti-macrófago e efeitos anti-inflamatórios (12), (13). No entanto, sua distribuição inespecífica e folga rápida in vivo requer administração frequente e alta dose, que pode causar efeitos colaterais tóxicos e resistência a medicamentos (14), (15). Outra abordagem para common os macrófagos é repolarizar seu fenótipo de macrófagos pró-inflamatórios M1 a macrófagos M2 anti-inflamatórios, modulando o microambiente em articulações inflamadas. Isso inclui a regulação da by way of de sinalização do fator nuclear Kappa B (NF-κB), expressão de citocinas e espécies de oxigênio reativo (ERO) e óxido nítrico. Assim, direcionar diretamente os macrófagos M1 e desencadear sua morte e transição fenotípica de M1 para M2 (por exemplo, Ros de eliminação) pode reduzir a dose necessária de MTX enquanto diminui a secreção de citocinas inflamatórias. No entanto, a integração dessas funções duplas em um único sistema de direcionamento de macrófagos M1 continua sendo um desafio significativo.
As estruturas orgânicas (MOFs) são materiais porosos bidimensionais ou tridimensionais formados pela auto-montagem de íons metálicos (ou aglomerados de metallic) e ligantes orgânicos. Os MOFs surgiram como plataformas de entrega de medicamentos altamente eficazes, superando as limitações das transportadoras convencionais. É devido à sua fácil preparação, alta capacidade de carregamento de medicamentos e boa biodegradabilidade (16), (17). Uma característica distintiva dos MOFs é a capacidade de incorporar medicamentos químicos diretamente em sua estrutura estrutural, aumentando assim a eficiência e a estabilidade do carregamento de medicamentos (18), (19), (20). Outro avanço significativo é a introdução de porções direcionadas ao tumor na superfície dos MOFs. Isso é conseguido através do doping de ligantes contendo peptídeos durante o processo de preparação do MOF, o que melhora a seletividade celular e a capacidade de direcionamento (21).Para inibir a proliferação e common o fenótipo de macrófagos M1 direcionados, projetamos e construímos uma estrutura de MOF direcionada a macrófagos M1 carregada com MTX e decorada com nanopartículas de Pt (NPs) (Fig. 1). A estrutura MOF foi preparada misturando íons de zinco com histidina modificada por FMOC (FMOC-HIS). O derivado de peptídeos fagocíticos que direcionam o macrófago M1, o FMOC-His-Thr-Lys-Professional-Arg (FMOC-HTKPR) e o MTX foram incorporados à solução de preparação de MOF para conferir o alvo de macrófos M1 e as funções inibitórias. O MTX foi carregado na estrutura MOFS devido à sua hidrofobicidade e à natureza porosa do PZFH. PT NPs foram gerados in situ reduzindo os sais de Pt com boro -hidreto de sódio. Após a captação por macrófagos, o PZFH-MTX-PT foi desmontado no ambiente inflamatório levemente ácido da AR, liberando MTX e PT NPs. Essa desmontagem é facilitada pelas propriedades responsivas ao ácido da estrutura PZFH, que resulta da protonação de resíduos de histidina (21). O MTX liberado inibiu a proliferação de macrófagos, enquanto o PT NPS repolarizou os macrófagos M1 para os macrófagos M2 através de suas atividades enzimáticas-miméticas, incluindo a catalase (CAT) e a regulamentação da superóxido dismutase (SOD), assim como a regulamentação hidroxil (· OH) (22). Esse processo reduziu significativamente a expressão de marcadores de macrófagos M1, como TNF-α e IL-6, aumentando a expressão de Arg-1, um marcador de macrófagos M2, confirmando assim a repolarização bem-sucedida dos macrófagos M1 para M2. Além disso, o pzfh-mtx-pt aliviou efetivamente o inchaço da articulação do pé de rato e inibiu a inflamação sinovial e a hiperplasia óssea em um modelo de AR de rato, sem efeitos colaterais significativos observados. Esse sistema baseado em MOF integra quimioterapia e imunoterapia, oferecendo uma abordagem terapêutica promissora e segura para o tratamento da AR.