A terapia com mRNA oferece uma plataforma promissora para o desenvolvimento de tratamentos altamente eficazes e personalizados para diversas doenças. Este estudo empregou duas estratégias – lipidação química e dopagem lipídica física – para introduzir componentes lipídicos em sistemas modulares de peptídeos baseados em lisina-histidina, para desenvolver transportadores de mRNA econômicos, seguros, eficientes e direcionados e investigar sistematicamente os efeitos de módulos peptídicos e lipídicos na eficiência de entrega de mRNA tanto in vitro quanto in vivo. Os resultados in vitro demonstraram que os componentes lipídicos melhoraram significativamente a eficiência de encapsulamento e transfecção de mRNA de peptídeos, mantendo uma boa biocompatibilidade. A estratégia de otimização química produziu um aumento notável de 5,3 vezes na eficiência de transfecção em relação ao sistema peptídico puro correspondente. Utilizando uma estratégia física, a formulação de alto desempenho demonstrou uma eficiência de transfecção superior à do lípido puro e 43,9 vezes maior do que a sua contraparte peptídica pura. Também superou os reagentes comerciais na intensidade de expressão de mRNA. In vivo, o sistema composto físico ideally suited, com simplicidade, custo-benefício e segurança, permitiu a entrega eficiente de mRNA direcionado ao pulmão, mostrando grande potencial para o avanço da terapia com mRNA de doenças relacionadas ao pulmão. Este estudo fornece uma perspectiva mais ampla sobre o projeto de sistemas funcionais de entrega de genes baseados em peptídeos.
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