Nossas células produzem energia em usinas biológicas chamadas mitocôndrias. Esses produtores de energia têm ideias próprias. Eles operam usando um conjunto único de DNA e podem viajar para fora das células. Tal como os astronautas, muitas vezes escapam em bolhas gordurosas, pousam noutras células, exploram-nas e, por vezes, fundem-se literalmente com mitocôndrias nativas nas suas novas casas.
Isso torna as doenças mitocondriais difíceis de tratar. Alguns ferramentas de edição genética pode alcançá-los e corrigir erros de digitação genéticos. Mesmo sem mutações, as mitocôndrias vacilam com a idade, contribuindo para a diabetes, a doença de Alzheimer, a insuficiência cardíaca e outros flagelos médicos.
Mas uma solução experimental está ganhando força. Os investigadores estão a transportar mitocôndrias saudáveis para dentro das células – essencialmente transplantando-as – para restaurar a produção de energia e reiniciar o metabolismo.
Há um grande obstáculo, no entanto. Levar mitocôndrias saudáveis às células certas é um desafio. Cientistas do Instituto de Oftalmologia Molecular e Clínica de Basileia tenho agora desenvolveram um sistema que amarra mitocôndrias doadas a seus alvos.
Chamados de MitoCatch, os cientistas desenvolveram proteínas correspondentes e as anexaram às mitocôndrias do doador e às células receptoras. Como fechos de colchetes, os fichários colocam os dois parceiros em contato próximo. A partir daí – por mecanismos ainda misteriosos – as novas mitocôndrias entram em bolhas gordurosas, desembarcam dentro da célula e começam a trabalhar.
No estudo, os pesquisadores entregaram mitocôndrias a vários tipos de células, e uma injeção de mitocôndrias salvou células retinais vulneráveis em camundongos com cegueira hereditária.
“Como terapia, o transplante de mitocôndrias tem sido dificultado pela falta de ferramentas para direcionar mitocôndrias saudáveis diretamente para células afetadas por doenças”, escreveu Samantha Krysa e Jonathan Brestoff, da Escola de Medicina da Universidade de Washington, que não estiveram envolvidos no estudo.
MitoCatch supera essa barreira.
Bactérias domesticadas
Há cerca de dois bilhões de anos, uma célula ancestral comeu uma bactéria. Mas em vez de digeri-lo, a célula formou uma aliança improvável com a sua antiga presa. A bactéria converteu oxigênio em energia para o hospedeiro e recebeu em troca proteção e nutrientes. Com o tempo, a bactéria desistiu da sua independência e tornou-se uma parte crítica das nossas células: as mitocôndrias.
Ao contrário de outras estruturas celulares chamadas organelas, as mitocôndrias carregam 37 genes únicos que codificam os componentes principais da sua maquinaria de produção de energia. Seu genoma simplificado deixa pouca margem para erros e é especialmente vulnerável a mutações. Também é protegido por uma membrana dupla, dificultando o acesso por meio de ferramentas de biotecnologia.
Mas as mitocôndrias têm um superpoder: podem deixar as células hospedeiras. Pesquisar das últimas duas décadas mostra que muitas células exportam algumas mitocôndrias para o vazio celular. A prática poderia ser uma forma de se livrarem das mitocôndrias danificadas ou de entregar mitocôndrias saudáveis a vizinhos em dificuldades, como um pacote de cuidados intercelulares.
Essa peculiaridade levou à ideia de transplante mitocondrial. Aqui, mitocôndrias saudáveis são injetadas no tecido ou na corrente sanguínea para tratar células danificadas. Os primeiros resultados são encorajadores. O transplante prolonga a vida saudável dos ratos com defeitos mitocondriaislimita a lesão após AVC ou ataque cardíacoacelera cicatrização de feridas nas pessoas e sugere benefícios para obesidade.
Como quase todas as células humanas dependem das mitocôndrias para obter energia – e vacilam quando estas se quebram – o transplante poderia desbloquear tratamentos para uma ampla gama de doenças difíceis de tratar hoje em dia. Isto é, se substitutos saudáveis puderem chegar ao seu destino.
“Ser capaz de entregar mitocôndrias de forma eficiente aos tipos de células certos tem sido um obstáculo elementary para esta estratégia terapêutica”, escreveram Krysa e Brestoff.
Pegue-me se puder
MitoCatch depende de um “aperto de mão” celular. Todas as superfícies celulares são densamente repletas de proteínas, algumas universais, outras exclusivas de tipos celulares específicos. Essas proteínas interagem com as moléculas circundantes para conduzir processos biológicos. Durante a infecção, por exemplo, os anticorpos se fixam nas proteínas das bactérias para desencadear um ataque imunológico. A terapia com células T CAR equipa as células T com “ligantes” de proteínas para que possam reconhecer e eliminar melhor as células cancerígenas, células senescentes ou células envolvidas em doenças autoimunes. Em cada caso, o sucesso depende de pares de proteínas correspondentes que se encaixem como colchetes.
O novo sistema funciona com o mesmo princípio e possui três designs. MitoCatch-M ajuda as mitocôndrias doadoras a reconhecer marcadores exclusivos de diferentes tipos de células receptoras. MitoCatch-C inverte a abordagem, modificando as células receptoras com ligantes que capturam melhor as mitocôndrias. E uma terceira versão usa uma corda “biespecífica” que prende simultaneamente as mitocôndrias e as células-alvo. Uma vez próximas, as mitocôndrias são embaladas em bolhas gordurosas que entram na célula.
Então vem um breve momento de terror.
Muitas dessas bolhas são encaminhadas para a organela de processamento de resíduos da célula, onde sua carga é completamente destruída. As mitocôndrias devem escapar antes que seja tarde demais.
Nas células cultivadas do cérebro, da retina, do coração, da pele e do sistema imunológico, as mitocôndrias adaptadas evitaram em grande parte a morte. Como eles conseguiram isso para debate, e a equipe está tentando resolver isso agora. Mas uma vez lá dentro, as mitocôndrias doadoras fundiram-se com a rede mitocondrial nativa da célula.
Isto “sugere que o MitoCatch pode ser usado para aumentar substancialmente a eficácia do transplante de mitocôndrias”, escreveram Krysa e Brestoff.
É claro que as células de uma placa não são iguais às dos corpos. Num outro teste, a equipa injectou as mitocôndrias modificadas nos olhos de ratos com uma condição hereditária em que um único defeito genético mitocondrial destrói células da retina, resultando na perda gradual da visão.
Ao longo de 10 dias, as mitocôndrias saudáveis renovaram o metabolismo das células tratadas, reduziram os danos e aumentaram a sobrevivência e a resposta à luz. Ainda não se sabe se isso se traduz em melhor visão, mas o tratamento não desencadeou uma resposta imunológica, um sinal promissor de que pode ser seguro. Para ser claro, as mitocôndrias transplantadas não corrigiram a mutação subjacente. Em vez disso, forneceram versões funcionais suficientes do gene para trazer de volta à vida a produção de energia.
É “uma prova de princípio de que o transplante de mitocôndrias pode ser usado para corrigir mutações codificadas no genoma mitocondrial que causam uma forma grave de perda de visão”, escreveram Krysa e Brestoff.
MitoCatch não está pronto para o horário nobre. Requer extensa engenharia genética, tornando o sistema difícil de traduzir para tratamento de rotina. Também ainda não está claro quanto tempo duram as mitocôndrias transplantadas em seus novos hospedeiros e se elas trazem um benefício duradouro.
Estes primeiros resultados destacam as formas como os cientistas podem aumentar o potencial da terapia. Com mais trabalho, poderemos ter uma nova maneira de lidar com doenças mitocondriais anteriormente intratáveis.