Entre todos os compostos químicos possíveis, estima-se que entre 1020 e 1060 podem ter potencial como medicamentos de moléculas pequenas.
Avaliar experimentalmente cada um desses compostos consumiria muito tempo para os químicos. Assim, nos últimos anos, os investigadores começaram a utilizar a inteligência synthetic para ajudar a identificar compostos que poderiam ser bons candidatos a medicamentos.
Um desses pesquisadores é o professor associado do MIT Connor Coley PhD ’19, professor associado de desenvolvimento de carreira da turma de 1957 com nomeações compartilhadas nos departamentos de Engenharia Química e Engenharia Elétrica e Ciência da Computação e no MIT Schwarzman School of Computing. Sua pesquisa ultrapassa a linha entre a engenharia química e a ciência da computação, à medida que ele desenvolve e implanta modelos computacionais para analisar um grande número de possíveis compostos químicos, projetar novos compostos e prever caminhos de reação que poderiam gerar esses compostos.
“É uma abordagem muito geral que poderia ser aplicada a qualquer aplicação de moléculas orgânicas, mas a principal aplicação em que pensamos é a descoberta de medicamentos com moléculas pequenas”, diz ele.
A intersecção da IA e da ciência
O interesse de Coley pela ciência é de família. Na verdade, diz ele, sua família inclui mais cientistas do que não-cientistas, incluindo seu pai, um radiologista; sua mãe, que se formou em biofísica molecular e bioquímica antes de ir para a MIT Sloan Faculty of Administration; e sua avó, professora de matemática.
Quando estudante do ensino médio em Dublin, Ohio, Coley participou de competições de Olimpíadas de Ciências e se formou no ensino médio aos 16 anos. Ele então foi para a Caltech, onde escolheu engenharia química como especialização porque oferecia uma maneira de combinar seus interesses em ciências e matemática.
Durante seus anos de graduação, ele também se interessou por ciência da computação, trabalhando em um laboratório de biologia estrutural usando a linguagem de programação Fortran para ajudar a resolver a estrutura cristalina de proteínas. Depois de se formar na Caltech, ele decidiu continuar na engenharia química e veio para o MIT em 2014 para iniciar um doutorado.
Aconselhado pelos professores Klavs Jensen e William Inexperienced, Coley trabalhou em maneiras de otimizar reações químicas automatizadas. Seu trabalho se concentrou na combinação de aprendizado de máquina e quimioinformática – a aplicação de métodos de computação para analisar dados químicos – para planejar caminhos de reação que poderiam produzir novas moléculas de medicamentos. Ele também trabalhou no projeto de {hardware} que pudesse ser usado para realizar essas reações automaticamente.
Parte desse trabalho foi realizado através de um programa financiado pela DARPA chamado Make-It, que se concentrou na utilização da aprendizagem automática e da ciência de dados para melhorar a síntese de medicamentos e outros compostos úteis a partir de simples blocos de construção.
“Esse foi meu verdadeiro ponto de entrada para pensar sobre quimioinformática, pensar sobre aprendizado de máquina e pensar sobre como podemos usar modelos para entender como diferentes produtos químicos podem ser produzidos e quais reações são possíveis”, diz Coley.
Coley começou a se candidatar a empregos docentes ainda como estudante de pós-graduação e aceitou uma oferta do MIT aos 25 anos. Ele recebeu uma série de conselhos a favor e contra aceitar um emprego na mesma escola onde fez pós-graduação e acabou decidindo que uma posição no MIT period atraente demais para ser recusada.
“O MIT é um lugar muito especial em termos de recursos e fluidez entre departamentos. O MIT parecia estar a fazer um trabalho muito bom no apoio à intersecção da IA e da ciência, e period um ecossistema vibrante para se manter”, diz ele. “O calibre dos alunos, o entusiasmo dos alunos e a incrível força das colaborações superaram definitivamente qualquer preocupação potencial de permanecer no mesmo lugar.”
Intuição química
Coley adiou o cargo de docente por um ano para fazer um pós-doutorado no Broad Institute, onde buscou mais experiência em biologia química e descoberta de medicamentos. Lá, ele trabalhou em maneiras de identificar pequenas moléculas, de bilhões de candidatos em bibliotecas codificadas por DNA, que poderiam ter interações de ligação com proteínas mutadas associadas a doenças.
Depois de retornar ao MIT em 2020, ele construiu seu grupo de laboratório com a missão de implantar IA não apenas para sintetizar compostos existentes com potencial terapêutico, mas também para projetar novas moléculas com propriedades desejáveis e novas maneiras de produzi-las. Nos últimos anos, seu laboratório desenvolveu uma variedade de abordagens computacionais para atingir esses objetivos.
“Tentamos pensar sobre a melhor forma de combinar um desafio em química com uma solução computacional potencial. E muitas vezes esse emparelhamento motiva o desenvolvimento de novos métodos”, diz Coley. Um modelo desenvolvido por seu laboratório, conhecido como ShEPhERD, foi treinado para avaliar potenciais novas moléculas de medicamentos com base em como elas interagirão com proteínas alvo, com base nas formas tridimensionais das moléculas de medicamentos. Este modelo está agora a ser utilizado pelas empresas farmacêuticas para as ajudar a descobrir novos medicamentos.
“Estamos tentando dar mais intuição de química medicinal ao modelo generativo, para que o modelo esteja ciente dos critérios e considerações corretos”, diz Coley.
Em outro projeto, o laboratório de Coley desenvolveu um modelo generativo de IA chamado Florque pode ser usado para prever os produtos de reação que resultarão da combinação de diferentes insumos químicos.
Ao projetar esse modelo, os pesquisadores construíram uma compreensão dos princípios físicos fundamentais, como a lei da conservação da massa. Eles também obrigaram o modelo a considerar a viabilidade das etapas intermediárias que precisam ocorrer no caminho dos reagentes aos produtos. Essas restrições, descobriram os pesquisadores, melhoraram a precisão das previsões do modelo.
“Pensar nessas etapas intermediárias, nos mecanismos envolvidos e em como a reação evolui é algo que os químicos fazem com muita naturalidade. É como a química é ensinada, mas não é algo em que os modelos pensem inerentemente”, diz Coley. “Passamos muito tempo pensando em como garantir que nossos modelos de aprendizado de máquina sejam baseados na compreensão dos mecanismos de reação, da mesma forma que um químico especialista faria.”
Os alunos de seu laboratório também trabalham em diversas áreas relacionadas à otimização de reações químicas, incluindo elucidação de estruturas auxiliadas por computador, automação de laboratório e projeto experimental very best.
“Através desses diversos tópicos de pesquisa, esperamos avançar a fronteira da IA na química”, diz Coley.