Partículas nanométricas desencadeiam a autodestruição de células tumorais

Uma nova reviravolta numa estratégia anticancerosa de décadas mostrou efeitos poderosos contra vários tipos de cancro num estudo pré-clínico realizado por investigadores da Escola de Medicina Perelman da Universidade da Pensilvânia. A abordagem experimental, que utiliza cápsulas minúsculas chamadas pequenas vesículas extracelulares (sEVs), poderia oferecer um novo tipo inovador de tratamento de imunoterapia e está preparada para avançar em direção a desenvolvimento e testes mais avançados.

O trabalho é publicado no diário Avanços da Ciência.

Os pesquisadores descrevem como usaram sEVs, que são projetados em laboratório a partir de células humanas, para atingir um receptor de superfície celular chamado DR5 (receptor de morte 5), que muitas células tumorais possuem. Quando ativado, o DR5 pode desencadear a morte dessas células por um processo de autodestruição denominado apoptose.

Os pesquisadores vêm tentando há mais de 20 anos desenvolver tratamentos contra o câncer direcionados ao DR5. A nova abordagem, usando sEVs projetados para atingir o DR5, superou os anticorpos direcionados ao DR5, que foram considerados uma estratégia líder de direcionamento ao DR5. Os sEVs foram matadores eficientes de vários tipos de células cancerígenas em testes de laboratório e bloquearam crescimento tumoral em modelos de camundongos, permitindo uma sobrevivência muito mais longa do que os anticorpos direcionados ao DR5.

“Esta nova estratégia tem uma série de vantagens em comparação com estratégias anteriores direcionadas ao DR5 e outras imunoterapias anticancerígenas e, após estes resultados pré-clínicos encorajadores, estamos a desenvolvê-la ainda mais para ensaios clínicos em humanos“, disse o autor sênior Xiaowei “George” Xu, MD, Ph.D., professor de Patologia e Medicina Laboratorial e membro do Tara Miller Melanoma Heart no Abramson Most cancers Heart da Penn Medication.

“Vimos que muitos pacientes se beneficiaram dos avanços na imunoterapia contra o câncer, mas sabemos que há mais a ser feito. Esta é a nossa motivação para buscar novas estratégias para terapias celulares, particularmente em cânceres de tumores sólidos, como o melanoma, onde as imunoterapias atuais só funcionam para cerca de metade dos pacientes.”

Uma maneira melhor de direcionar o DR5

O receptor de morte DR5 parece ter evoluído, pelo menos em parte, para destruir células malignas e danificadas. Embora o DR5 pareça um alvo atraente para tratamentos contra o câncer, os desenvolvidos até agora não tiveram sucesso no controle do crescimento do tumor. Xu e sua equipe usaram vesículas extracelulares para atingir o DR5 porque essas cápsulas nanométricas – cerca de um milhão de vezes menores que uma célula T – são produzidas e secretadas naturalmente por praticamente todas as células. As vesículas extracelulares transportam moléculas que podem transmitir mensagens às células vizinhas.

Para esta aplicação, a equipe utilizou sEVs produzidos por células pure killer (NK), um tipo de célula imunológica que frequentemente desempenha um papel no combate ao câncer. Os SEVs derivados de NK são bons na infiltração de tumores e normalmente contêm moléculas que são tóxicas para células tumorais. Xu e sua equipe projetaram os NK sEVs para que tivessem um fragmento de anticorpo que se liga fortemente e ativa o DR5.

Em experimentos de laboratório, os sEVs se movem especificamente e se ligam ao DR5 e matam rapidamente tipos de células cancerígenas que apresentam altos níveis de expressão de DR5, incluindo células de melanoma, câncer de fígado e ovário. Em experimentos com modelos de melanoma, câncer de mama e fígado em camundongos, os sEVs suprimiram fortemente o crescimento do tumor e prolongaram a sobrevida.

Revertendo a imunossupressão tumoral

Xu e sua equipe observaram em seus experimentos que os sEVs continham outros efeitos antitumorais: eles atacaram outras células que expressam DR5, chamadas fibroblastos associados ao câncer, e células supressoras derivadas de mieloides, que os tumores usam para criar um ambiente imunossupressor ao seu redor.

Os sEVs também estimularam as células T, dando outro impulso à ativação imunológica anticancerígena. No geral, a aparente capacidade dos SEVs de perturbar o ambiente imunossupressor sugere que eles podem ter sucesso em tumores sólidos, onde o microambiente tumoral hostil tem se mostrado um desafio para muitas formas de imunoterapia.

Xu observou que os sEVs podem ser fabricados e armazenados com relativa facilidade, tornando-os uma potencial terapia “pronta para uso” que poderia ser administrada a qualquer paciente e não exigiria a recuperação de células de cada paciente, como é o caso de outras terapias celulares personalizadas. .

Em seguida, a equipe planeja refinar o processo de fabricação escalar a produção de sEVs de grau clínico e conduzir estudos de segurança para se preparar para ensaios clínicos em humanos.