Usando inteligência synthetic, os pesquisadores do MIT criaram uma nova maneira de projetar nanopartículas que podem fornecer mais eficientemente vacinas contra RNA e outros tipos de terapias de RNA.
Depois de treinar um modelo de aprendizado de máquina para analisar milhares de partículas de entrega existentes, os pesquisadores o usaram para prever novos materiais que funcionariam ainda melhor. O modelo também permitiu aos pesquisadores identificar partículas que funcionariam bem em diferentes tipos de células e descobrir maneiras de incorporar novos tipos de materiais nas partículas.
“What we did was apply machine-learning instruments to assist speed up the identification of optimum ingredient mixtures in lipid nanoparticles to assist goal a distinct cell sort or assist incorporate totally different supplies, a lot quicker than beforehand was potential,” says Giovanni Traverso, an affiliate professor of mechanical engineering at MIT, a gastroenterologist at Brigham and Ladies’s Hospital, and the senior writer of the research.
Essa abordagem pode acelerar drasticamente o processo de desenvolvimento de novas vacinas de RNA, bem como terapias que poderiam ser usadas para tratar a obesidade, diabetes e outros distúrbios metabólicos, dizem os pesquisadores.
Alvin Chan, um ex-pós-doutorado do MIT que agora é professor assistente da Universidade Tecnológica de Nanyang, e Ameya Kirtane, ex-pós-doutorado do MIT que agora é professor assistente da Universidade de Minnesota, são os autores principais do novo estudo de acesso aberto, que aparece hoje em Nanotecnologia da natureza.
Previsões de partículas
As vacinas de RNA, como as vacinas para SARS-CoV-2, são geralmente embaladas em nanopartículas lipídicas (LNPs) para entrega. Essas partículas protegem o mRNA de serem quebradas no corpo e ajudam a entrar nas células uma vez injetadas.
Criar partículas que lidam com esses trabalhos com mais eficiência podem ajudar os pesquisadores a desenvolver vacinas ainda mais eficazes. Melhores veículos de entrega também podem facilitar o desenvolvimento de terapias de mRNA que codificam genes para proteínas que poderiam ajudar a tratar uma variedade de doenças.
Em 2024, o laboratório de Traverso lançou um multi -anos Programa de Pesquisafinanciado pela Agência de Projetos de Pesquisa Avançada dos EUA para Saúde (ARPA-H), para desenvolver novos dispositivos ingestíveis que poderiam atingir a entrega oral de tratamentos e vacinas de RNA.
“Parte do que estamos tentando fazer é desenvolver maneiras de produzir mais proteínas, por exemplo, para aplicações terapêuticas. Maximizar a eficiência é importante para poder aumentar o quanto podemos produzir as células”, diz Traverso.
Um LNP típico consiste em quatro componentes – um colesterol, um lipídio auxiliar, um lipídio ionizável e um lipídio que é ligado ao polietileno glicol (PEG). Diferentes variantes de cada um desses componentes podem ser trocadas para criar um grande número de combinações possíveis. Mudar essas formulações e testar cada uma individualmente é muito demorado, então Traverso, Chan e seus colegas decidiram recorrer à inteligência synthetic para ajudar a acelerar o processo.
“A maioria dos modelos de IA na descoberta de medicamentos se concentra em otimizar um único composto por vez, mas essa abordagem não funciona para nanopartículas lipídicas, feitas de múltiplos componentes em interação”, diz Chan. “Para enfrentar isso, desenvolvemos um novo modelo chamado Comet, inspirado na mesma arquitetura de transformadores que alimenta grandes modelos de idiomas como o ChatGPT. Assim como esses modelos entendem como as palavras se combinam para formar significado, o COMET aprende como os diferentes componentes químicos se reúnem em uma nanopartícula para influenciar suas propriedades – como bem como ele pode entregar RNA em células.”
Para gerar dados de treinamento para seu modelo de aprendizado de máquina, os pesquisadores criaram uma biblioteca de cerca de 3.000 formulações diferentes de LNP. A equipe testou cada uma dessas 3.000 partículas no laboratório para ver com que eficiência eles poderiam entregar sua carga útil às células e, em seguida, alimentou todos esses dados em um modelo de aprendizado de máquina.
Depois que o modelo foi treinado, os pesquisadores pediram para prever novas formulações que funcionassem melhor do que os LNPs existentes. Eles testaram essas previsões usando as novas formulações para fornecer mRNA que codifica uma proteína fluorescente para as células da pele de camundongo cultivadas em um prato de laboratório. Eles descobriram que os LNPs previstos pelo modelo realmente funcionavam melhor do que as partículas nos dados de treinamento e, em alguns casos, melhor do que as formulações de LNP que são usadas comercialmente.
Desenvolvimento acelerado
Uma vez que os pesquisadores mostrassem que o modelo poderia prever com precisão partículas que entregassem com eficiência o mRNA, eles começaram a fazer perguntas adicionais. Primeiro, eles se perguntaram se poderiam treinar o modelo em nanopartículas que incorporam um quinto componente: um tipo de polímero conhecido como ésteres de amino poli beta ramificado (PBAEs).
Pesquisas de Traverso e seus colegas mostraram que esses polímeros podem efetivamente fornecer ácidos nucleicos por conta própria, então eles queriam explorar se adicioná -los aos LNPs poderia melhorar o desempenho do LNP. A equipe do MIT criou um conjunto de cerca de 300 LNPs que também incluem esses polímeros, que eles costumavam treinar o modelo. O modelo resultante pode então prever formulações adicionais com PBAEs que funcionariam melhor.
Em seguida, os pesquisadores se propuseram a treinar o modelo para fazer previsões sobre LNPs que funcionariam melhor em diferentes tipos de células, incluindo um tipo de célula chamada Caco-2, derivada de células cancerígenas colorretais. Novamente, o modelo foi capaz de prever LNPs que entregariam eficientemente o mRNA a essas células.
Por fim, os pesquisadores usaram o modelo para prever quais LNPs poderiam suportar melhor a liofilização-um processo de liofilização frequentemente usado para estender a vida útil dos medicamentos.
“Esta é uma ferramenta que nos permite adaptá -la a um conjunto totalmente diferente de perguntas e ajudar a acelerar o desenvolvimento. Fizemos um grande conjunto de treinamento que entrou no modelo, mas você pode fazer experimentos muito mais focados e obter saídas úteis em tipos muito diferentes de perguntas”, diz Traverso.
Ele e seus colegas estão agora trabalhando para incorporar algumas dessas partículas em possíveis tratamentos para diabetes e obesidade, que são dois dos principais alvos do projeto financiado por ARPA-H. A terapêutica que pode ser entregue usando essa abordagem inclui imitações do GLP-1 com efeitos semelhantes ao Ozempic.
Esta pesquisa foi financiada pelo Go Nano Marble Heart no Instituto Koch, o Karl Van Tassel Profession Improvement Professorship, o Departamento de Engenharia Mecânica do MIT, Brigham and Ladies’s Hospital e Arpa-H.