Nanopartículas direcionadas podem impulsionar as células T, permitindo-lhes atacar tumores ovarianos, evitando efeitos colaterais

A imunoterapia contra o câncer, que utiliza medicamentos que estimulam as células imunológicas do corpo a atacar tumores, é uma abordagem promissora para o tratamento de muitos tipos de câncer. No entanto, não funciona bem para alguns tumores, incluindo o câncer de ovário.

Para obter uma resposta melhor, os pesquisadores do MIT desenvolveram novas nanopartículas que podem fornecer uma molécula imunoestimulante chamada IL-12 diretamente aos tumores ovarianos. Quando administrada junto com medicamentos imunoterápicos chamados inibidores de checkpoint, a IL-12 ajuda o sistema imunológico a lançar um ataque contra células cancerígenas.

Estudando um modelo de câncer de ovário em ratos, os pesquisadores mostraram que esse tratamento combinado poderia eliminar tumores metastáticos em mais de 80% dos ratos. Quando os ratos foram posteriormente injetados com mais células cancerígenas, para simular a recorrência do tumor, as suas células imunitárias lembraram-se das proteínas tumorais e eliminaram-nas novamente.

“O que é realmente emocionante é que somos capazes de fornecer IL-12 diretamente no espaço do tumor. E devido à maneira como este nanomaterial é projetado para permitir que a IL-12 seja transportada nas superfícies das células cancerosas, nós essencialmente enganamos o câncer para estimular as células do sistema imunológico a se armarem contra esse câncer, “diz Paula Hammond, professora do Instituto do MIT, vice-reitora do corpo docente do MIT e membro do Instituto Koch para Pesquisa Integrativa do Câncer.

Hammond e Darrell Irvine, professor de imunologia e microbiologia do Scripps Analysis Institute, são os autores seniores do estudo, que aparece em Materiais da Natureza. Ivan Pires, Ph.D., agora pós-doutorado no Brigham and Girls’s Hospital, é o principal autor do artigo.

‘Acelerando’

A maioria dos tumores expressa e secreta proteínas que suprimem as células imunológicas, criando um microambiente no qual a resposta imunológica é enfraquecida. Um dos principais jogadores que podem matar células tumorais são células T, mas são marginalizadas ou bloqueadas pelas células cancerígenas e são incapazes de atacar o tumor.

Os inibidores de checkpoint são um tratamento aprovado pela FDA, projetado para aliviar os freios do sistema imunológico, removendo as proteínas supressoras do sistema imunológico para que as células T possam atacar as células tumorais.

Para alguns tipos de cancro, incluindo alguns tipos de melanoma e cancro do pulmão, remover os travões é suficiente para provocar o sistema imunitário a atacar as células cancerígenas. No entanto, tumores ovarianos têm muitas maneiras de suprimir o sistema imunológico, portanto, os inibidores de checkpoint por si só geralmente não são suficientes para iniciar um resposta imunológica.

“O problema do câncer de ovário é que ninguém pisa no acelerador. Então, mesmo que você pise no freio, nada acontece”, diz Pires.

A IL-12 oferece uma maneira de “acelerar”, sobrecarregando células T e outros células imunológicas. No entanto, as grandes doses de IL-12 necessárias para obter uma resposta forte podem produzir efeitos secundários devido à inflamação generalizada, tais como sintomas semelhantes aos da gripe (febre, problemas gastrointestinais, dores de cabeça e fadiga), bem como complicações mais graves, como toxicidade hepática e síndrome de libertação de citocinas – que podem ser tão graves que podem até levar à morte.

Em um estudo de 2022, o laboratório de Hammond desenvolveu nanopartículas que poderiam fornecer IL-12 diretamente às células tumorais, o que permite a administração de doses maiores, evitando os efeitos colaterais observados quando a droga é injetada. No entanto, estas partículas tenderam a libertar a sua carga de uma só vez depois de atingirem o tumor, o que prejudicou a sua capacidade de gerar uma forte resposta das células T.

No novo estudo, os pesquisadores modificaram as partículas para que a IL-12 fosse liberada de forma mais gradual, ao longo de cerca de uma semana. Eles conseguiram isso usando um ligante químico diferente para anexar a IL-12 às partículas.

“Com a nossa tecnologia atual, otimizamos essa química para que haja uma taxa de liberação mais controlada e isso nos permitiu ter melhor eficácia”, diz Pires.

As partículas consistem em minúsculas gotículas gordurosas conhecidas como lipossomas, com moléculas de IL-12 presas à superfície. Para este estudo, os pesquisadores usaram um ligante chamado maleimida para anexar IL-12 aos lipossomas. Esse ligante é mais estável do que aquele usado na geração anterior de partículas, que period suscetível de ser clivado por proteínas do corpo, levando à liberação prematura.

Para garantir que as partículas cheguem ao lugar certo, os pesquisadores as revestem com uma camada de um polímero chamado poli-L-glutamato (PLE), que as ajuda a atingir diretamente as células tumorais ovarianas.

Uma vez atingidos os tumores, as partículas ligam-se às superfícies das células cancerígenas, onde libertam gradualmente a sua carga útil e ativam as células T próximas.

Tumores desaparecendo

Em testes em ratos, os investigadores mostraram que as partículas transportadoras de IL-12 poderiam recrutar e estimular eficazmente as células T que atacam os tumores. Os modelos de cancro utilizados para estes estudos são metastáticos, pelo que os tumores se desenvolveram não apenas nos ovários, mas em toda a cavidade peritoneal, que inclui a superfície dos intestinos, fígado, pâncreas e outros órgãos. Tumores podem até ser vistos nos tecidos pulmonares.

Primeiro, os investigadores testaram as nanopartículas de IL-12 por conta própria e mostraram que este tratamento eliminou tumores em cerca de 30% dos ratos. Eles também encontraram um aumento significativo no número de células T acumuladas no ambiente tumoral.

Então, os pesquisadores deram as partículas aos ratos junto com inibidores de checkpoint. Mais de 80% dos ratos que receberam este tratamento duplo foram curados. Isso aconteceu mesmo quando os pesquisadores usaram modelos de câncer de ovário altamente resistentes à imunoterapia ou aos medicamentos quimioterápicos normalmente usados ​​para o câncer de ovário.

Pacientes com câncer de ovário geralmente são tratados com cirurgia seguida de quimioterapia. Embora isso possa ser inicialmente eficaz, as células cancerígenas que permanecem após a cirurgia muitas vezes são capazes de se transformar em novos tumores. Estabelecer uma memória imunológica das proteínas tumorais poderia ajudar a prevenir esse tipo de recorrência.

Neste estudo, quando os investigadores injetaram células tumorais nos ratos curados cinco meses após o tratamento inicial, o sistema imunológico ainda period capaz de reconhecer e matar as células.

“Não vemos as células cancerígenas sendo capazes de se desenvolver novamente no mesmo rato, o que significa que temos uma memória imunológica desenvolvida nesses animais”, diz Pires.

Os pesquisadores estão agora trabalhando com o Centro Deshpande de Inovação Tecnológica do MIT para criar uma empresa que eles esperam poder desenvolver ainda mais a tecnologia de nanopartículas.

Em um estudar publicado no início de 2025, o laboratório de Hammond relatou uma nova abordagem de fabricação que deve permitir a produção em larga escala deste tipo de nanopartícula.

Esta história foi republicada como cortesia do MIT Information (internet.mit.edu/newsoffice/), um website fashionable que cobre notícias sobre pesquisa, inovação e ensino do MIT.