Novel classe de fosfolipídios zwitteriônicos aumenta a entrega de mRNA

Um novo estudo realizado por pesquisadores da Universidade de Hokkaido apresentou uma nova classe de fosfolipídios zwitteriônicos capazes de aumentar significativamente a entrega funcional do mRNA. O estudo foi publicado em Ciência Avançada.

Um novo fosfolipídeo, o DOPE-CX, foi derivado de um composto chamado droga, que é um fosfolipídeo. Os fosfolipídios são componentes -chave das membranas celulares e são usados ​​na criação de nanopartículas lipídicas (LNPs) para direcionados Entrega de medicamentos.

O DOPE-CX pode formar uma estrutura especial chamada “fase cúbica”, que ajuda a superar um grande desafio na entrega de mRNA pelos LNPs: fuga endossômica. Os LNPs são levados para a célula na forma de endossomos e escapar desses endossomos (fuga endossômica) é um obstáculo -chave que limita a eficácia das terapias de mRNA.

A pesquisa, liderada pelo professor associado Yusuke Sato na Faculdade de Ciências Farmacêuticas, da Universidade de Hokkaido, demonstra que lipídios DOPE-CX com estruturas de cadeia hidrofóbica específicas induzem fases cúbicas não lamelares quando misturadas com fosfatidilcolina (PC). Essa propriedade única facilita a fuga endossômica mediada por fusão da membrana, levando a uma melhor expressão de mRNA no fígado em comparação com fosfolipídios convencionais, como DSPC e DOPE.

“A fuga endossômica continua sendo um dos desafios mais significativos na entrega de RNA, com eficiências geralmente abaixo de 10%”, explica Sato. “Nosso estudo destaca o potencial de fosfolipídios projetados racionalmente como o DOPE-CX para superar essa limitação e aprimorar as aplicações terapêuticas do mRNA”.

Derivados específicos do DOPE-CX, como o DOPE-C8, demonstraram níveis de expressão de mRNA significativamente mais altos no fígado. Esses lipídios foram rapidamente eliminados do tecido hepático, reduzindo as preocupações de acumulação e toxicidade a longo prazo. Os fosfolipídios funcionalizados projetados têm grande promessa para o desenvolvimento de nanopartículas lipídicas (LNPs) usadas nas vacinas de mRNA, tratamento do câncer, terapia de reposição de proteínas e muito mais.

O DOPE-C8 derivado, em specific, demonstrou a maior eficiência, aumentando a fuga endossômica e protegendo o mRNA da degradação na corrente sanguínea. Também foi rapidamente limpo do fígado, minimizando os riscos de toxicidade. No entanto, essas descobertas são limitadas a ratos, e são necessárias mais pesquisas para confirmar sua aplicabilidade em humanos ou outros animais.

“Esta pesquisa não apenas avança nossa compreensão de lipídio-Sistemas de entrega baseados, mas também abre novos caminhos para o design racional de fosfolipídios funcionalizados “, acrescenta o professor Hideyoshi Harashima, co-autor do estudo.

Enquanto o presente estudo se concentra na entrega de mRNA específica para o fígado, a equipe planeja explorar a aplicabilidade mais ampla dos lipídios DOPE-CX em diferentes tecidos e rotas de administração. Investigações adicionais sobre os mecanismos detalhados de fusão de membrana e interações espaço-temporais orientarão o desenvolvimento de LNPs de próxima geração.