Os antibióticos revolucionaram a medicina moderna ao tratar eficazmente as infecções bacterianas. No entanto, o uso generalizado e muitas vezes indiscriminado destes agentes contribuiu para o aumento world da resistência antimicrobiana (RAM), representando uma grave ameaça à saúde pública (1), (2), (3). Os peptídeos antimicrobianos (AMPs), moléculas naturais produzidas por diversos organismos, têm recebido atenção significativa devido à sua atividade de amplo espectro e baixa tendência para induzir resistência (4), (5), (6), (7). Os AMPs normalmente exercem os seus efeitos antimicrobianos visando as membranas bacterianas através de uma combinação de interações eletrostáticas e hidrofóbicas, levando à ruptura da membrana e à morte celular (8), (9), (10). Apesar destas vantagens, a tradução clínica de AMPs tem sido dificultada por limitações como fraca biodisponibilidade, baixa estabilidade, elevados custos de produção e toxicidade para células de mamíferos (1), (10), (11), (12), (13).
N-oligômeros de glicina substituídossurgiram como candidatos particularmente promissores (16), (17), (18). Ao contrário dos peptídeos, nos quais as cadeias laterais são anexadas ao carbono α, os peptóides apresentam cadeias laterais ligadas ao nitrogênio da estrutura principal. Esta distinção estrutural confere aos peptóides flexibilidade conformacional e resistência excepcional à degradação enzimática, tornando-os alternativas robustas aos AMPs tradicionais (19), (20). Os mimetizadores de AMP sintéticos frequentemente incorporam motivos catiônicos e hidrofóbicos para imitar o caráter anfifílico dos AMPs naturais e facilitar a ruptura da membrana microbiana (21), (22), (23), (24), (25), (26). Além dos grupos catiônicos tradicionais à base de aminas, estudos recentes exploraram a integração das funcionalidades sulfônio e fosfônio, que oferecem potente atividade antimicrobiana juntamente com melhor biocompatibilidade (16), (27). Estas funcionalidades carregadas positivamente aumentam a afinidade do polímero pelas membranas microbianas, promovendo a ruptura da membrana e, em última análise, levando à morte celular (28). O design delicado e a incorporação de tais grupos catiônicos são essenciais para otimizar a eficácia antimicrobiana e a biocompatibilidade desses materiais.incluindo aminas, amônios, sulfônios e fosfôniosatravés de uma estratégia eficiente de polimerização por abertura de anel e modificação pós-polimerização (Esquema 1). Para comparação, também foram sintetizados dois análogos peptídicos com diferentes arquiteturas de estrutura principal. Esses antimicrobianos à base de peptóides e peptídeos demonstraram atividade potente de amplo espectro com alta hemocompatibilidade. Notavelmente o composto principal oligo modificado por sulfônio(N-alil glicina)6 (ONAG6-S+), um peptóide funcionalizado com sulfônio, exibiu citocompatibilidade superior em diversas linhagens celulares de mamíferos. Investigações mecanísticas revelaram uma ação antibacteriana multimodal envolvendo ruptura de membrana, ligação ao DNA e geração de espécies reativas de oxigênio (ROS). Esta combinação de mecanismos multimodais não só amplifica a eficácia antimicrobiana, mas também minimiza o potencial de desenvolvimento de resistência. Além disso, esses oligômeros passam por automontagem em estruturas nanomicelares uniformes com um diâmetro médio de cerca de 16 nm acima de sua concentração crítica de agregação, permitindo biocompatibilidade superior e in vivo eficácia, conforme demonstrado em modelos de feridas e de infecção pulmonar, sugerindo grande potencial para tradução clínica no tratamento de infecções bacterianas.