Uma equipe de pesquisa do Centro Nacional de Nanociência e Tecnologia da Academia Chinesa de Ciênciasem colaboração com a Universidade Médica de Chongqing, desenvolveu três tipos de nanoestruturas que combinam L-fenilalanina com íons metálicos. O estudo foi publicado no periódico Natureza Nanotecnologia.

A imunoterapia tumoral inclui o bloqueio do ponto de verificação imune (ICB) como uma técnica central. No entanto, evidências clínicas indicam que nem todos os pacientes se beneficiam da terapia com ICB. Um desafio elementary na imunoterapia do câncer é superar o microambiente imunossupressor do tumor. Ao modificar esse ambiente, os pesquisadores visam aumentar a eficácia da terapia com ICB.
Uma equipe de pesquisa liderada pelos professores Hai Wang e Guangjun Nie do Centro Nacional de Nanociência e Tecnologia da Academia Chinesa de Ciências, em colaboração com o professor Haitao Ran da Universidade Médica de Chongqing, fez um progresso significativo ao abordar essa questão. Seu novo design altera o ambiente imunossupressor do tumor, aumentando muito a eficácia da imunoterapia ICB.
As células dendríticas (DCs) desempenham um papel very important na defesa do sistema imunológico contra infecções e câncer, pois a ativação da imunidade específica do tumor depende da maturação das DCs. Na última década, foi estabelecido que a maturação das DCs e a resposta imune subsequente são desencadeadas principalmente por padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs) e padrões moleculares associados a danos (DAMPs).
No entanto, os sinais elétricos do corpo, particularmente a concentração de íons cálcio e potássio nas DCs, também influenciam significativamente as funções das DCs, incluindo maturação, produção de citocinas e migração.
Os canais iônicos regulam estritamente o fluxo de íons metálicos para dentro e para fora das células e, até agora, não havia um método confiável para ativar esses canais. Para resolver isso, os pesquisadores usaram uma combinação de íons de magnésio, ferro e zinco com L-fenilalanina para abrir os canais iônicos de potássio na membrana DC, resultando na formação de três nanoestruturas distintas: nanoesferas Ph-Mg, nanoagulhas Ph-Fe e nanofolhas Ph-Zn.
Os pesquisadores descobriram que, embora esses nanomateriais pudessem entrar nas células por endocitose e pinocitose mediadas por cavéolas, eles eram instáveis em ambientes ácidos.
. Simulações de computador sugeriram que as nanoestruturas desmontadas liberariam dímeros de L-fenilalanina quelados por íons metálicos. Esses dímeros podem se ligar à região transmembrana S4 do canal de íons potássio Kv1.3, alterando sua estrutura para alargar e ativar o canal. Isso leva à saída de íons potássio e à entrada de íons cálcio, o que despolariza a membrana celular e ativa a by way of de sinalização NF-κB regulada por calmodulina, promovendo a maturação de DC e a liberação de citocinas pró-inflamatórias.
Atualmente, a maioria da regulação de proteínas se concentra no desenvolvimento de inibidores. Encontrar maneiras de ativar funções de proteínas ainda é desafiador. Felizmente, descobrimos que o uso de nanomedicina pode ativar precisamente o canal de íons de potássio Kv1.3 em DCs. Essa ativação reverte o ambiente imunossupressor do tumor e aumenta a eficácia dos inibidores de checkpoint imunológico.
Hai Wang, Professor e Autor Principal do Estudo, Academia Chinesa de Ciências
Ao modificar os íons de potássio e cálcio em DCs, esta pesquisa cria nanoestruturas de íons metálicos-aminoácidos que podem controlar estruturas de canais iônicos e aumentar a ativação da resposta imune inata. Isso altera o ambiente imunossupressor do tumor e oferece uma nova abordagem para aumentar a eficácia da terapia ICB.
Referência do periódico:
Tan, M., e outros. (2024) Nanoestruturas de fenilalanina quelantes de íons metálicos revertem a disfunção imunológica e sensibilizam o tumor de mama ao bloqueio do ponto de controle imunológico. Natureza Nanotecnologia. doi.org/10.1038/s41565-024-01758-3