O polietileno glicol (PEG) é um agente de revestimento comumente usado na nanomedicina, mas há preocupações crescentes sobre sua imunogenicidade. Dois artigos de comentários discutem a questão e possíveis alternativas ao PEG.
Um desafio para a tradução bem -sucedida de nanomedicinas é projetar sua identidade biológica. Após a injeção no corpo, as nanopartículas são rapidamente revestidas por camadas de proteínas endógenas – a proteína corona – que eventualmente determinam sua probabilidade de evitar a depuração pelo sistema fagocítico mononuclear (a primeira linha de defesa do corpo), bem como sua capacidade de direcionamento e captação celular.
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Uma estratégia comum para modular a formação de corona de proteínas está revestindo as nanopartículas com PEG – um polímero anti -incrustante que transmite propriedades furtivas e estende a vida útil da circulação de nanomedicina.
No entanto, embora a baixa toxicidade estabelecida de Peg em humanos, o uso generalizado em medicamentos aprovados pela Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA e propriedades físico -químicas favoráveis o tornaram o polímero de escolha para a modificação da superfície de nanomedicina, apresenta alguns desvantagens, particularmente seu efeito sobre as capacidades de direcionamento e sua potencial imunogenicidade1.
Dois artigos de comentários publicados na edição atual da Nanotecnologia da natureza Discover o uso desse polímero na nanomedicina e o debate em andamento em torno de possíveis substitutos.
Em seus ComentárioJu e Kent examinam o equilíbrio entre as propriedades furtivas induzidas por PEG e a eficiência de direcionamento. O revestimento de PEG reduz a ligação de proteínas inespecífica e a depuração do sangue acelerado, aumentando a estabilidade das nanopartículas na corrente sanguínea. Ao mesmo tempo, as nanopartículas peguiladas funcionalizando com anticorpos aumentam o direcionamento com eficiência, mas pode comprometer a furtividade. Um equilíbrio ideally suited pode ser alcançado através do ajuste fino da razão PEG: anticorpo, comprimento da cadeia PEG e peso molecular, orientação do ligante e tamanho do ligante. Como alternativa, a engenharia de uma proteína synthetic advert hoc corona ou uma melhor compreensão dos formados naturalmente pode impulsionar a segmentação específica de órgãos.
Ju e Kent também abordam a questão da imunogenicidade do PEG. Os anticorpos anti-PEG foram identificados pela primeira vez em animais expostos a proteínas peguiladas na década de 19802. Estudos subsequentes ligaram esses anticorpos à diminuição da furtividade e eficácia diminuída da nanomedicina peguilada3Assim,4. Esses desafios são conhecidos desde o início dos anos 2000, mas a questão tornou-se mais premente durante a pandemia covid-19, devido a reações de hipersensibilidade observadas com o uso de nanopartículas lipídicas peguiladas como vacinas. É provável que, no entanto, que as alternativas poliméricas também provocassem uma resposta imune ao longo do tempo, apresentando problemas semelhantes ao PEG. Uma solução clínica pode ser alternar entre diferentes polímeros furtivos para minimizar o desenvolvimento de anticorpos contra um único.
Em um segundo ComentárioDobrovolskaia também discute a questão da potencial imunogenicidade das alternativas de PEG e levanta pontos adicionais. Existem duas lacunas importantes no conhecimento que precisam ser abordadas antes de considerar alternativas. Uma é a falta de uma metodologia, controle e reagentes padronizados para a detecção de anticorpos de ligação. O termo ‘imunogenicidade’ é frequentemente mal utilizado na literatura para se referir à produção de citocinas, que, embora mais fácil de medir, não se correlaciona necessariamente com a resposta celular ou humoral específica do antígeno. Portanto, existe a necessidade de avaliar claramente se um produto é imunogênico (ou seja, gera anticorpos) ou imunoestimulante (ou seja, leva à liberação de citocinas sem produção de anticorpos). A segunda lacuna é a necessidade de uma compreensão mais profunda dos mecanismos que levam à imunogenicidade do PEG. Isso inclui a análise da natureza dos anticorpos gerados, pois nem todos os anticorpos são funcionalmente equivalentes, com diferentes subclasses e isotipos exibindo vários graus de imunotoxicidade. Além disso, se o PEG é livre ou conjugado a uma proteína ou a uma nanopartícula pode afetar a geração de anticorpos.
Dobrovolskaia também aponta para as estruturas regulatórias existentes que governam a resposta de anticorpos antidrogas aos produtos biológicos (incluindo proteínas peguiladas), que compreendem vários modelos e estratégias otimizados. Embora essas estruturas sejam projetadas para pequenos medicamentos, a comunidade de nanomedicina também deve se referir a eles e adotar abordagens semelhantes para entender e gerenciar a imunotoxicidade relacionada à PEG. Cada produto PEGuilado e cada nanomedicina com um revestimento de superfície diferente devem ser analisados como um caso único, considerando a toxicidade dependente de anticorpos e independente de anticorpos em seu contexto molecular e clínico específico.
Uma conscientização aumentada das ferramentas disponíveis para avaliar a imunotoxicidade e uma compreensão mais profunda dos mecanismos que sustentam a imunogenicidade dos polímeros permitirão avaliação de risco mais precisa e apoiará o design de estratégias de segurança personalizadas destinadas a otimizar o benefício e o risco de PEG e outros agentes de revestimento.