Os imitadores de células apoptóticas aumentam a morte celular imunogênica e inflamam o microambiente tumoral por meio da modulação de macrófagos


Os macrófagos constituem uma grande população de todas as células imunes que se infiltram em tumores; portanto, eles desempenham um papel significativo na formação do microambiente tumoral (TME) (1), (2). A maioria dos macrófagos infiltrados é recrutada por meio de sinais inflamatórios. No entanto, uma vez que entram no TME, os macrófagos rapidamente adquirem vários fenótipos, a maioria dos quais são anti-inflamatórios e pró-tumorais, ou seja, fenótipos semelhantes a M2. Estudos indicaram que os macrófagos desses fenótipos podem promover metástase e invasão tumoral e uma resposta imune silenciosa baseada em células T (3), (4), (5), (6), (7). Além disso, as funções fundamentais de fagocitose e secreção de citocinas pelos macrófagos aumentam ainda mais o microambiente tumoral imunossupressor (TME) e limitam a resposta imune antitumoral (8).

A função fagocítica dos macrófagos pode limpar células não próprias ou apoptóticas, o que leva a uma resposta anti-inflamatória, especialmente em um modelo de morte celular imunogenética (ICD) (9). O ICD de tumores tem a capacidade de promover a antigenicidade e a adjuvanticidade do TME por meio da liberação de antígenos tumorais e padrões moleculares associados a danos (DAMPs) (9), (10), (11), (12). No entanto, a rápida fagocitose de células tumorais apoptóticas por macrófagos causa morte celular tolerogênica, onde os DAMPs são degradados ou não são liberados das células (por exemplo, oxidação de HMGB1 e exposição deficiente à calreticulina) (8), (9), (13), (14). A fagocitose é desencadeada pela fosfatidilserina (PS) na superfície de células tumorais apoptóticas (15). Os macrófagos expressam vários receptores para PS para reconhecer e fagocitar células moribundas (16), (17), (18), (19), (20). Este processo leva à redução da liberação de DAMPs, bem como ao aumento da produção de citocinas anti-inflamatórias (por exemplo, IL-10 e TGF-β) (21).

O bloqueio das interações entre a fosfatidilserina e seus receptores em macrófagos resulta na necrose secundária de células tumorais (11), (22). A necrose secundária de células tumorais leva à liberação abundante de DAMPs e antígenos tumorais, ativando assim o sistema imunológico (12), (23). Estudos recentes aplicaram siRNA e anticorpos direcionados a PS ou receptores de PS (MerTK) após indução de ICD para suprimir a fagocitose de células tumorais, com efeitos antitumorais promissores (24), (25), (26). O uso de inibidores de fagocitose, no entanto, mostra resposta imunológica aprimorada (27). Comparado a essas estratégias, o uso de lipossomos expostos a PS para imitar células apoptóticas tem a vantagem de modular simultaneamente o fenótipo de macrófagos semelhantes a M2. Ao common a função dos macrófagos, o TME supressivo, que é amplamente composto de macrófagos semelhantes a M2, pode ser revertido para facilitar uma resposta antitumoral.

Para superar ainda mais o TME supressivo causado por macrófagos do tipo M2, diferentes estratégias terapêuticas direcionadas aos macrófagos foram desenvolvidas, incluindo a inibição de seu recrutamento, a depleção dessas células e a reprogramação para fenótipos antitumorais (28). Entre elas, a reprogramação de macrófagos alivia a imunossupressão mediada por macrófagos e aumenta a resposta imune antitumoral por meio da célula.Os imitadores de células apoptóticas aumentam a morte celular imunogênica e inflamam o microambiente tumoral por meio da modulação de macrófagosinterações celulares e secreção de citocinas inflamatórias(1). Agonistas para receptores de reconhecimento de padrões (PRRs), especialmente receptores Toll-like (TLRs), são mais amplamente usados ​​para repolarização de macrófagos (29), (30), (31). Vários estudos clínicos provaram seu potencial em desencadear a função antitumoral de macrófagos (3).

Portanto, propusemos uma plataforma lipossomal imitadora de células apoptóticas (PSx) para bloquear a fagocitose de células apoptóticas e repolarizar o fenótipo de macrófagos, alcançando modulação dupla de macrófagos. Um medicamento quimioterápico típico, doxorrubicina (DOX), foi administrado para induzir a apoptose de células tumorais. Então, lipossomos contendo PS foram usados ​​para interagir com macrófagos e bloquear a fagocitose de células apoptóticas, prevenindo assim a morte celular tolerogênica. Além disso, o agonista TLR7/8 resiquimod (R848) foi encapsulado em lipossomos (R@PSx). Quando os macrófagos fagocitam lipossomos, o R848 encapsulado pode repolarizar os macrófagos para fenótipos antitumorais, inibindo assim o TME supressivo. Nossos estudos indicaram que esta plataforma poderia efetivamente reduzir a fagocitose de células tumorais apoptóticas e repolarizar os macrófagos. A ativação da resposta imune baseada em células T e a memória imunológica de longo prazo também foram observadas.

Deixe um comentário

O seu endereço de e-mail não será publicado. Campos obrigatórios são marcados com *